鼻病毒——真正的呼吸道威胁还是儿童常见的小麻烦？

过去十年，鼻病毒在人类疾病中的重要作用一直未得到重视，主要是因为人们认为其毒性较低，仅能引发轻微的呼吸道感染，如普通感冒。然而，随着分子诊断方法的出现，越来越多的研究将它们归类为存在于下呼吸道的病原体，并将其认定为儿童哮喘相关的重要风险因素。由于在新冠病毒疾病 2019（COVID-19）大流行期间，鼻病毒的传播并未受到社交距离及其他措施的严重影响，因此其潜在的致病作用近年来变得更加明显。

1. 引言 

鼻病毒（RV）被广泛认为是普通感冒的主要致病因素，这是一种临床病症，其症状包括鼻塞、流涕、咳嗽、喉咙痛以及全身不适等。尽管这是一种相对常见且轻微的、自限性的病症，但其作为严重疾病致病因子的潜在作用却常常被忽视。近期的研究重点在RV感染对儿童下呼吸道感染（LRTIs）及呼吸系统并发症（如喘息和哮喘）发展的影响。

2. 分类及主要特征 

鼻病毒（RV）于 1956 年首次被两个独立的研究小组通过在猴肾细胞上进行分离而发现。2006 年，使用分子技术又发现了一类新的鼻病毒。根据抗原性和交叉中和性，鼻病毒被分为三个种，即鼻病毒 A（RV-A）、鼻病毒 B（RV-B）和鼻病毒 C（RV-C），属于小核糖核酸病毒科。基于抗原性和交叉中和特性的血清型分类已被基于病毒蛋白（VP）1 基因核苷酸序列差异的基因型分类所取代，不同RV血清型之间的一致核苷酸序列差异超过 11%。截至目前，已确认了近 170 种基因型，其中 RV-A 包含 80 种类型，RV-B 包含 32 种类型，RV-C 包含 57 种类型。

鼻病毒（RV）是一种无包膜的小型病毒。其基因组由单链、正链 RNA 组成，包含一个单一的开放阅读框（ORF）与一个 50 个非翻译区（50UTR）以及一个短的病毒启动蛋白（VPg）连接而成。该 ORF 编码一种多肽蛋白，由病毒编码的蛋白酶切割成11种蛋白质。病毒衣壳由四种蛋白质（VP1、VP2、VP3 和 VP4）组成，负责其抗原多样性，而非结构蛋白则参与病毒基因组的复制组装。从临床样本中检测RV通常使用一个相对保守的 50 UTR 区域，该区域包含一个内部核糖体进入位点（IRES），而更准确的基因分型则依赖于VP4/VP2或VP1序列分析。

3. 传播方式与感染率  

鼻病毒（RV）的传播通常通过直接接触和吸入呼吸道飞沫或微小飞沫而发生，尽管也可能通过污染物（如受污染的表面和其他无生命物体）或直接的人际接触而传播。这是因为鼻病毒对常见的消毒剂（如酒精洗手液）具有中等抵抗力。此前，人们认为鼻病毒不会导致下呼吸道疾病，因为人们认为与 37℃（人体体温）相比，它们在较低温度（33℃，即鼻腔温度）下更容易复制。然而，需要指出的是，不同公认的RV血清型的复制最适温度可能有很大差异，并且在 37℃下病毒复制仍可能产生足以引发感染的高滴度。

事实上，这一点在临床和实验条件下均已得到证实。在不同的实验中，通过多种技术（包括聚合酶链反应（PCR）、免疫染色和原位杂交）对呼吸道进行了检测，发现了鼻病毒存在于下呼吸道。随着多重诊断平台的广泛应用，我们对呼吸道疾病与RV之间的联系有了更深入的了解，近期的流行病学数据表明，这种病毒在患有急性呼吸道感染的幼儿中是较为常见的病原体（或共病原体）。

文献中普遍认为RV是急性呼吸道感染的主要原因，并且也是在所有儿童年龄段、门诊和住院环境中都普遍存在的一组呼吸道病毒。他们在社区中的临床负担和经济负担似乎相当沉重，并且他们在全球上呼吸道感染（URTI）的总体负担中占据了很大比例，这一情况在 2019 年表现为 172 亿例新发病例。

有人提出疑问：在放宽 2019 年冠状病毒病（COVID-19）社交隔离措施之后，为何鼻病毒（RV）的传播出现了回升现象，而其他呼吸道病毒却没有呢？其中一个答案可能是，与有包膜的病毒（如呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒和副流感病毒）相比，非包膜病毒（如 RV）的特性已被先前的研究所揭示。相反，人们已经观察到，鼻病毒流行率的下降与流感病毒的活动高峰期相吻合，这一过程被称为病毒干扰；因此，流感病毒的缺失可能促使鼻病毒的传播显著增加。鼻病毒与其他共流行呼吸道病毒之间的相互作用已被证明会影响个体宿主和整个群体中的病毒流行病学。最近的研究还证实，SARS-CoV-2 的复制会因初次感染 RV 而受到抑制，而 SARS-CoV-2 不会影响 RV 的复制。

在过去三年内，共进行了三项相关的流行病学荟萃分析，旨在探究患有毛细支气管炎和社区获得性肺炎（CAP）的儿童以及新冠肺炎患者中鼻病毒的感染率。

Kenmoe等人对在新冠疫情大流行前的二十多年里因毛细支气管炎而住院的年龄小于两岁的儿童中RV的感染率进行了评估。纳入报告了儿童毛细支气管炎患者RV及其他呼吸道病毒的分子检测率的观察性研究。在这一人群中，RV 是仅次于呼吸道合胞病毒（RSV）的第二大常见病毒，其总体流行率为 19.29%（95%CI 16.67 - 22.04%），同时有 7.1%（95CI 4.6 - 9.9%）的病例同时检测到了 RV 和 RSV。

Pratt等人评估了18岁或18岁以下出现社区获得性肺炎（CAP）的儿童中鼻病毒和其他常见呼吸道病原体的患病率。他们估计呼吸道病毒相关的儿童CAP的总流行率为55.0% (95% CI 50.4-59.7)，而其中的鼻病毒为22.1% (95% CI 19.5 - 24.7%)。此外，使用聚合酶链反应（PCR）测定时，合并患病率较高。

Krumbein等人评估了儿童和成人新冠肺炎患者中鼻病毒及其他社区获得性共感染病原体的感染率，以及相关风险因素。鼻病毒及其他肠道病毒占所有共感染的 25.1%（仅次于流感病毒），基于所进行检测数量计算的混合感染率（95%CI为 1.15 - 1.52%）为 1.32%。分组分析显示，共感染在儿童患者中的发生率明显高于成人患者，且死亡率也更高。

4. 鼻病毒流行病学与临床表现之间的关系 

过去多年里，越来越多的研究和报告表明，鼻病毒可能在儿童有症状的上呼吸道感染（URTIs）中起着关键作用，其参与程度为主要或至少是重要的致病因素在超过 50%的 URTIs 中都存在。更重要的是，鼻病毒在鼻窦炎和鼻窦炎性疾病中也可能发挥作用，且与由此产生的慢性病症存在潜在联系。巴沙拉特等人发现，在患有慢性鼻窦炎的人群中，鼻病毒感染的更高发生率，以及炎症反应，可能会促使这种病症的恶化和进展。

不同的研究表明，鼻病毒（RV）也可被视为导致下呼吸道感染（如肺炎、细支气管炎以及多种严重呼吸系统疾病）的最突出原因之一，与呼吸道合胞病毒在婴幼儿中以及流感在老年人中的情况类似。在克罗地亚的一项研究中，超过一半感染鼻病毒的儿童出现了与下呼吸道感染相关的临床症状，并且在 60.4% 的病例中鼻病毒被检测为单一感染（单次感染）。

此外，有研究表明，鼻病毒（RV）能够引发成人和儿童的哮喘发作，这凸显了其可能导致比以往所认为的更为严重的疾病后果的潜在能力。鼻病毒被认定为仅次于呼吸道合胞病毒（RSV）的第二常见病毒性细支气管炎病因，而后者则是最常见的病因。它还可能导致 68.5%的儿童病毒性哮喘急性发作。这在不同的研究中得到了体现，这些研究强调了在儿童早期生活中出现喘息时，鼻病毒在其中所起的作用。

此外，有文献报道由鼻病毒（RV）引起的喘息性疾病可被视为后续出现喘息和哮喘的有力预测指标，尤其是在两个已确定的高危人群中：具有过敏背景的早期喘息患儿以及因早发性喘息而住院的儿童患者。这些发现表明，鼻病毒会对儿童的整体呼吸健康产生重大影响。

除了在呼吸道感染中普遍存在之外，鼻病毒（RV）还被证明对气道造成的结构性损伤要小于呼吸道合胞病毒（RSV），但仍可能在易患患者中导致支气管过度反应。宿主因素，如过敏、家族病史中的特应性、环境暴露（包括气道微生物群）、免疫功能以及烟草烟雾或污染等，也可能影响后续喘息和哮喘疾病的发作及严重程度。

5. 结论

总体而言，现有证据表明，鼻病毒是导致呼吸系统疾病的重要因素，并且可能在高风险和低风险儿童群体中都与哮喘的形成有关。因此，需要进行观念上的转变，即从认为鼻病毒只是儿童时期的常见困扰这一观点，转变为将其视为真正的病原体，尤其是在存在某些风险因素的情况下。